LXRβ, il recettore dei derivati del colesterolo.
Un sensore dei derivati del colesterolo che controlla grassi, acqua, proliferazione cellulare e neuroni. È il filo conduttore della mia ricerca.
Che cos'è LXRβ
LXRβ è un recettore nucleare: si trova nel nucleo delle cellule e funziona come un interruttore dei geni (un fattore di trascrizione). Si accende quando incontra i suoi ligandi, gli ossisteroli, sostanze derivate dal colesterolo. Una volta attivato, regola l'espressione di geni che controllano processi importanti nell'organismo (Gabbi et al., Mol Endocrinol 2009; Gabbi et al., Biochem Biophys Res Commun 2014):
- Il metabolismo dei grassi. Per esempio i trasportatori che eliminano il colesterolo in eccesso dalle cellule.
- Il trasporto dell'acqua. Sono stata pioniera nel dimostrare che LXRβ regola i canali dell'acqua (le acquaporine), unendo l'idrofobo e l'idrofilo: il mondo dei grassi e quello dell'acqua (Gabbi et al., PNAS 2008).
- La proliferazione cellulare. LXRβ ha un ruolo chiave nello sviluppo dei tumori: nei modelli sperimentali privi di LXRβ (topi knock-out), le femmine sviluppano tumore della colecisti (Gabbi et al., PNAS 2010).
- La salute dei neuroni. Nei modelli preclinici, l'assenza di LXRβ porta a neurodegenerazione nei maschi (Kim et al., PNAS 2008).
Cosa succede quando LXRβ manca
Nei modelli sperimentali ho studiato cosa succede quando LXRβ manca. Il recettore si è rivelato indispensabile ben oltre il fegato:
- Pancreas. Senza LXRβ il pancreas produce pochi enzimi digestivi, i grassi non vengono assorbiti e il peso cala. Le alterazioni ricordano quelle della fibrosi cistica, ma la causa è diversa: la perdita di un canale per l'acqua, l'acquaporina-1 (Gabbi et al., PNAS 2008).
- Cervello e reni. Senza LXRβ nel cervello si perdono i neuroni che producono vasopressina, l'ormone che trattiene l'acqua: compare un diabete insipido, con urine abbondanti e diluite. Anche il rene ha meno acquaporina-1, il canale che riassorbe l'acqua (Gabbi et al., PNAS 2012).
- Colecisti e bile. Senza LXRβ la colecisti si riempie di bile e ha meno acquaporine, i canali per l'acqua (Sweed et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021).
- Colecisti e tumore. Nelle femmine prive di LXRβ compare un tumore della colecisti che dipende dagli estrogeni (Gabbi et al., PNAS 2010); ne parlo nella pagina Medicina di genere.
- Midollo spinale e neuroni del movimento. Solo nei maschi privi di LXRβ, in età adulta, si perdono i motoneuroni del midollo spinale, le cellule nervose che comandano i muscoli. Uno sterolo vegetale, il beta-sitosterolo, diventa tossico per questi neuroni, con danni simili alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e al Parkinson (Kim et al., PNAS 2008); anche di questo parlo nella pagina Medicina di genere.
- Occhi. LXRβ protegge il nervo ottico: senza di esso si perdono cellule della retina, come nel glaucoma (Song et al., PNAS 2019).
- Grassi e digiuno. I recettori LXR regolano in modo diverso, organo per organo, la produzione di grassi e la risposta del corpo al digiuno (Korach-André et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; Archer et al., Mol Endocrinol 2012).
Dalla ricerca alla cura.
Collegare il colesterolo al trasporto dell'acqua e alla proliferazione cellulare apre nuove piste per le malattie del pancreas, dei reni, della colecisti e del sistema nervoso.
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