Medicina personalizzata: perché non ci ammaliamo tutti allo stesso modo.

• Portatori e COVID-19. Analizzando il DNA di 874 pazienti della prima ondata in Italia abbiamo trovato 40 portatori. Erano più frequenti tra i pazienti in terapia intensiva, più giovani degli altri pazienti gravi (51 contro 61 anni in media) e avevano un rischio di morte a 14 giorni circa tre volte più alto (Baldassarri et al., J Pers Med 2021).
• Non solo «rotto o sano». Il CFTR funziona come una manopola. Le varianti che ne riducono l'attività si associano a forme più gravi di COVID-19; al contrario, una rara variante che ne aumenta l'attività si associa a una malattia più lieve (Baldassarri et al., Cells 2022).
• Lo sguardo sulla popolazione. In 37 Paesi, quelli con più portatori di fibrosi cistica hanno avuto, nella prima ondata della pandemia, più contagi e una mortalità più alta. Il risultato resta valido anche tenendo conto dell'età della popolazione, del numero di abitanti e dei test eseguiti in ciascun Paese (Gabbi et al., J Infect 2022).

Dal 2020 faccio parte del consorzio italiano GEN-COVID, diretto dalla Prof.ssa Alessandra Renieri, e della rete internazionale COVID-19 Host Genetics Initiative. Abbiamo letto il DNA di migliaia di pazienti per capire quali caratteristiche ereditarie rendono più o meno vulnerabili al virus (Benetti et al., PLoS One 2020; Daga et al., Eur J Hum Genet 2021; Pairo-Castineira et al., Nature 2021; COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature 2021).

• Coaguli e vasi. Rare varianti del gene ADAMTS13 predispongono a trombosi e infiammazione intensa (Zguro et al., Viruses 2022).
• LXRβ e COVID-19. Nel più ampio studio genetico internazionale sul COVID-19 (oltre 125.000 pazienti), una delle nuove regioni del DNA associate alla malattia contiene il gene NR1H2, che produce proprio LXRβ (COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature 2022).
• Esiti a lungo termine. Rare varianti del gene RTEL1 si associano alla fibrosi polmonare dopo il COVID-19 (Bergantini et al., Respir Res 2023).
• Rischio a tutte le età. Il principale fattore di rischio genetico comune per il COVID-19 grave è una variante del cromosoma 3. In uno studio internazionale su oltre 13.000 pazienti, chi la portava aveva un rischio di morte più alto del 40–50% circa e più spesso una grave insufficienza respiratoria, trombosi venose e danno al fegato. L'effetto è più forte nei più giovani: sotto i 60 anni la variante aumentava di oltre due volte e mezza la probabilità di morire o di avere una grave insufficienza respiratoria, sopra i 60 anni di circa una volta e mezza. Tra i pazienti sotto i 60 anni con esito grave, quasi uno su tre era portatore della variante, contro uno su sette tra chi non aveva avuto complicazioni. Il suo peso è simile, o superiore, a quello dei fattori di rischio clinici tradizionali (Nakanishi et al., J Clin Invest 2021).
• Strumenti di previsione. Combinando molte varianti in un unico punteggio genetico, insieme all'età, abbiamo previsto la gravità della malattia con un'accuratezza fino all'84–86% (Fallerini et al., Hum Genet 2022; Martelloni et al., Front Genet 2024).

Le differenze tra uomini e donne emerse da questi studi sono descritte nella pagina Medicina di genere: oncologia, neurologia, infezioni.