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Medicina di genere: oncologia, neurologia, infezioni.

Uomini e donne non si ammalano allo stesso modo. Gli ormoni e il sesso biologico influenzano tumori, calcoli, neurodegenerazione e infezioni: tenerne conto cambia la prevenzione e la cura.

Infografica: le differenze tra donne e uomini emerse dalle ricerche, dal tumore della colecisti al COVID-19 — Le principali differenze tra uomini e donne emerse dalle mie ricerche.

Ormoni femminili e tumori delle vie biliari

La colecisti raccoglie la bile prodotta dal fegato. Il tumore della colecisti è raro ma aggressivo e colpisce le donne da due a sei volte più degli uomini. Abbiamo cercato di capire perché:

Estrogeni e tumore. Nei modelli sperimentali, le femmine prive del recettore LXRβ sviluppano infiammazione e poi tumore della colecisti. Se si eliminano gli estrogeni, le lesioni non compaiono (Gabbi et al., PNAS 2010). Questa scoperta ha aperto la strada a studi di altri gruppi: nelle donne con tumore della colecisti sono state trovate varianti genetiche di LXRβ più frequenti, legate anche ai calcoli (Sharma et al., Tumour Biol 2013; Sharma et al., Tumour Biol 2014), e nella colecisti colpita dal tumore la via di LXR risulta tra le più alterate, con i geni che regolano i grassi spenti (Zuo et al., Oncotarget 2016).
Terapia ormonale in menopausa. In uno studio su oltre 10.000 donne nel Regno Unito, la terapia combinata estrogeni-progestinici e quella per bocca erano associate a un rischio circa doppio di tumore della colecisti. Gli estrogeni da soli, o in crema e ovuli, erano invece associati a un rischio più basso di colangiocarcinoma, il tumore dei dotti biliari (Jackson et al., Hepatology 2022).
Calcoli «silenziosi». Nelle donne americane in menopausa la terapia ormonale è associata anche ai calcoli senza sintomi, un legame che gli studi tradizionali sottostimano (Jackson et al., Sci Rep 2024).
Colangiociti. Le cellule che rivestono i dotti biliari, da cui nasce il colangiocarcinoma, usano LXRβ per regolare il passaggio del colesterolo dalla bile verso il sangue. Nei modelli sperimentali, attivare LXRβ accende ABCA1, il trasportatore che porta il colesterolo fuori da queste cellule (Xia et al., Hepatology 2012).
Il quadro europeo. Con un gruppo di esperti europei abbiamo descritto le disuguaglianze nella diagnosi e nella cura dei tumori delle vie biliari in Europa, trattando anche il tema delle differenze di genere (Rimassa et al., Lancet Reg Health Eur 2025).

Immagini al microscopio della parete della colecisti: normale, con lesioni precancerose dopo 11 mesi senza LXRβ, con tumore dopo 19 mesi; e senza estrogeni, normale — Il tumore della colecisti nelle femmine senza LXRβ e l'effetto della rimozione degli estrogeni (modelli sperimentali).

Altri tumori

Ipofisi e ovaio. Nei modelli sperimentali, senza il recettore degli estrogeni ERβ, con l'età compaiono tumori dell'ipofisi accompagnati da tumori dell'ovaio (Fan et al., PNAS 2010).
Pancreas. In laboratorio, farmaci che attivano i recettori LXR (LXRα e LXRβ) rallentano la proliferazione delle cellule del tumore del pancreas (Candelaria et al., PLoS One 2014).

Neurologia: un danno che colpisce solo i maschi

Nei modelli sperimentali, i maschi privi di LXRβ, e non le femmine, sviluppano un quadro neurologico simile alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA): i neuroni che comandano il movimento si danneggiano progressivamente e si perdono i motoneuroni del midollo spinale. Uno sterolo vegetale, il beta-sitosterolo, diventa tossico per questi neuroni quando LXRβ manca. È un esempio di come lo stesso difetto possa avere conseguenze diverse nei due sessi (Kim et al., PNAS 2008).

Perché gli uomini si sono ammalati di più di COVID-19

Nella pandemia gli uomini hanno avuto forme di COVID-19 più gravi rispetto alle donne. Lo studio del DNA dei pazienti italiani ha aiutato a spiegarlo:

Il cromosoma X. Alcuni uomini giovani hanno un difetto nel gene TLR7, che sta sul cromosoma X e segnala la presenza del virus al sistema immunitario. Il difetto è stato trovato nel 2% degli uomini gravi sotto i 60 anni e in nessuno degli asintomatici (Fallerini et al., eLife 2021).
Testosterone. Una variante del recettore del testosterone, insieme a livelli bassi dell'ormone, rende gli uomini più vulnerabili (Baldassarri et al., EBioMedicine 2021).
Trombosi. Una variante del gene della P-selectina, regolato dal testosterone, raddoppia negli uomini il rischio di forme gravi e di trombosi, soprattutto sopra i 50 anni (Fallerini et al., J Hematol Oncol 2021).
Portatori sani di fibrosi cistica. Tra i pazienti in terapia intensiva con ventilazione meccanica, i portatori di una sola variante del gene CFTR erano in gran parte uomini (83%) e più giovani degli altri pazienti gravi: 51 anni in media, contro 61 (Baldassarri et al., J Pers Med 2021).
Altre differenze. Una variante di TLR3 è un marcatore di malattia grave negli uomini (Croci et al., Autophagy 2022); una variante di TMPRSS2 protegge invece gli uomini giovani e le donne anziane (Monticelli et al., Genes 2021).

Perché conta

Dalla ricerca alla cura.

Il sesso biologico e la storia ormonale non sono un dettaglio: guidano la scelta della terapia in menopausa, la sorveglianza dei tumori, lo studio delle malattie neurologiche e la valutazione del rischio nelle infezioni.

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