Metabolismo: colesterolo, bile e fegato.
Il fegato è il grande regolatore dei grassi dell'organismo ed è l'unico organo in grado di eliminare il colesterolo, attraverso un liquido che produce: la bile. Quando questo equilibrio si rompe compaiono fegato grasso e calcoli biliari, insieme a un aumento del rischio cardiovascolare.
Colesterolo e bile: due facce dello stesso equilibrio
Il fegato elimina il colesterolo trasformandolo in acidi biliari. Nei miei primi anni di ricerca, all'Università di Modena e Reggio Emilia (2002–2007), ho misurato questo processo direttamente nei pazienti:
- Con l'età la capacità di smaltire il colesterolo si riduce, insieme all'attività dei geni che la controllano (Bertolotti et al., Eur J Clin Invest 2007). Questo può spiegare l'aumento del colesterolo che in genere avviene con l'invecchiamento.
- Con la nutrizione artificiale (endovena o sondino) crolla la trasformazione del colesterolo in acidi biliari, i principali componenti della bile. Questo aiuta a spiegare perché questi pazienti sviluppano spesso fegato grasso, colestasi (un rallentamento del flusso della bile) e fango biliare o calcoli nella colecisti (Carulli et al., JPEN 2014).
- Nei pazienti con calcoli della colecisti abbiamo analizzato piccoli campioni di fegato prelevati durante l'intervento. Rispetto a chi non aveva calcoli, era meno attiva una proteina, PGC-1. Questa proteina potrebbe quindi aiutare a proteggere dalla formazione dei calcoli ed essere un bersaglio per nuove cure (Bertolotti, Gabbi et al., Eur J Clin Invest 2006; Bertolotti et al., Hepatology 2007).
Fegato grasso
La steatosi epatica (fegato grasso) è la malattia del fegato più diffusa nei Paesi occidentali. Non dipende solo da ciò che mangiamo:
- Bile e ossisteroli: una strada per curare il fegato grasso. Gli acidi biliari, che il fegato produce a partire dal colesterolo, non servono solo a eliminare i grassi: dicono anche al fegato quanto grasso fabbricare. Per questo, nei modelli sperimentali, abbiamo potuto usarli come «farmaci» per ridurre il fegato grasso (Gabbi et al., Dig Liver Dis 2012; Gabbi e Gustafsson, Hepatology 2012; Carulli et al., Hepatology 2016).
- Ormoni. Abbiamo descritto un caso di fegato grasso causato da una terapia che abbassa il testosterone (leuprorelina, usata nel tumore della prostata) (Gabbi et al., J Clin Gastroenterol 2008).
- Infezioni. Nei modelli sperimentali, una proteina del virus HIV (Vpr) spinge il fegato a produrre più grassi. Questo aiuta a spiegare perché il fegato grasso è frequente nelle persone con HIV (Agarwal et al., Sci Rep 2017).
I recettori nucleari: sensori di grassi, ormoni e vitamine
Colesterolo, acidi biliari, ormoni e vitamine agiscono attraverso i recettori nucleari: proteine che stanno nel nucleo delle cellule, riconoscono sostanze precise e accendono o spengono i geni che regolano l'equilibrio del nostro corpo. Il più importante nella mia ricerca, LXRβ, ha una pagina dedicata. Nei modelli sperimentali abbiamo anche mostrato che i due recettori degli ormoni estrogeni (ERα ed ERβ) partecipano alla gestione degli zuccheri nel muscolo e nel tessuto adiposo (Barros et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2009).
Dalla ricerca alla cura.
Capire perché il colesterolo si accumula, o perché il fegato si riempie di grasso, permette di andare oltre il semplice «mangi meno» e di cercare in ogni paziente la causa precisa, che talvolta può essere ormonale o genetica.
Danno al fegato da farmaci (Gabbi e Bertolotti, N Engl J Med 2019, lettera; Gabbi e Bertolotti, Dig Liver Dis 2020); colesterolo alto e rischio cardiovascolare (Bertolotti et al., Aliment Pharmacol Ther 2005; Bertolotti et al., Curr Med Chem 2008; Bertolotti et al., Steroids 2008; Bertolotti et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012); casi clinici (Maurantonio et al., Ann Ital Med Int 2004; Gabbi et al., Dig Dis Sci 2006).
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